常见胰岛素临床合理应用

胰岛素能加速葡萄糖的利用和抑制葡萄糖的生成，是治疗和控制糖尿病的重要药物。

目前我院的胰岛素种类有精蛋白生物合成人胰岛素注射液、精蛋白生物合成人胰岛素注射液（预混30R）、50/50混合重组人胰岛素注射液、门冬胰岛素50注射液、甘精胰岛素、地特胰岛素等，面对如此繁多的胰岛素制剂，以及这些制剂通用名中的“预混30R”“50/50混合”“70/30混合”，有时真令人眼花缭乱，难以明白，也不清楚哪些是人胰岛素，哪些是人胰岛素类似物，为什么胰岛素又有速效、短效、中效以及长效之分，为什么有的胰岛素需要在餐前15～30min注射，有的却是打完就进餐。为了认识和区别这些胰岛素制剂，本文将胰岛素的化学结构及作用特点整理如下，供大家学习参考。

人体自身胰岛素由胰岛β细胞分泌，是一种多肽蛋白质激素，其在细胞中的储存是一种六聚体的形式。人胰岛素要发挥它的生物学效应，必须首先由六聚体解离为二聚体，再由二聚体解离为单体释放入血液。

根据胰岛素的来源及化学结构，分为动物胰岛素、人胰岛素和人胰岛素类似物三大类。动物胰岛素与人胰岛素结构不同导致免疫原性增高以及动物胰岛素纯度低、杂质含量（杂质水平<100ppm）较高，长期使用会出现胰岛素抵抗、过敏、低血糖反应、注射部位出现脂肪肥大或萎缩等不良反应。人胰岛素的生产起源于1963年，1981年基因重组DNA技术的发展，经微生物发酵生物合成人胰岛素获得成功，人胰岛素开始大量应用于临床。由于商业化生产的人胰岛素与人体自身分泌的胰岛素结构完全相同，并且纯度高，杂质含量（杂质水平<1ppm）很少，降糖效果明显优于动物胰岛素，且不良反应明显减少，胰岛素使用剂量也相应减少。

我国在临床中使用的人胰岛素主要有丹麦诺和诺德公司生产的诺和灵系列（诺和灵R、N、30R、50R），美国礼来公司生产的优泌林系列（优泌林R、N、 70/30），中国通化东宝公司生产的甘舒霖系列（甘舒霖R、N、30R、50R），中国珠海联邦公司生产的优思灵系列（优思灵R、N、30R、50R）。

以诺和灵系列为例。诺和灵R是短效人胰岛素，为无色澄清溶液，诺和灵N是中效人胰岛素。之所以有短效及中效之分，是因为中效人胰岛素是在短效人胰岛素中加入了锌与硫酸鱼精蛋白（每100u中效胰岛素内含氯化锌<0.04mg，鱼精蛋白0.3～0.6mg），由此形成的复合物能够在皮下组织中逐渐溶解，使胰岛素能够缓慢地从蛋白质中释放出来并被人体逐渐吸收，从而有较长的作用时间。

诺和灵R作为短效人胰岛素，可以皮下注射、肌肉注射和静脉输液；其在溶液中以胰岛素六聚体的形式存在，皮下注射后需由六聚体解离为二聚体，再由二聚体解离为单体才能吸收，因此吸收及达峰（达峰时间为90min左右）过程较慢。为了与餐后血糖上升同步，更好地降低餐后血糖，因此短效人胰岛素需要在餐前15～30min使用。

诺和灵N作为中效人胰岛素只能用于皮下注射，绝对不能用于静脉注射，但注射时间不受进餐影响，在注射1.5h后起效，最大作用时间为4～12h，作用时间可持续24h，主要用以控制患者的基础血糖。

诺和灵30R及诺和灵50R都属于预混人胰岛素，都只能用于皮下注射。诺和灵30R是30%短效人胰岛素和70%中效人胰岛素的混合制剂，诺和灵50R是短效人胰岛素和中效人胰岛素各占50%，因此它们都呈白色混悬液，都需要在餐前15～30min皮下注射。

为什么要将短效胰岛素与中效胰岛素进行预混呢？这主要是为了满足不同血糖特点的患者需要。将短效胰岛素与中效胰岛素按一定比例混合，混合后不影响混合物中各种组成成分作用时间的表达，预混胰岛素既能降低餐后血糖又能降低空腹血糖,可以达到“一箭双雕”的治疗作用，减少了患者每天的注射次数，增加了治疗的依从性。

随着临床实践的增加，人们越来越多的发现人胰岛素在临床使用过程中存在着一些局限性。由于生活习惯、工作性质、外出就餐旅游等各种因素的影响，有超过3/4的患者无法在餐前30min 皮下注射胰岛素，使得这部分患者无法获得满意的餐后血糖的控制。

糖尿病患者需要更接近生理状态、使用更方便的胰岛素制剂，这就需要对人胰岛素进行结构上的改造，由此诞生了人胰岛素类似物。

目前我国临床中常用的人胰岛素类似物主要有门冬胰岛素、赖脯胰岛素、甘精胰岛素及地特胰岛素。人胰岛素类似物与人胰岛素相比，发生了部分化学结果改变。这种结构的改变，降低了胰岛素分子形成六聚体的趋势，使得其在溶液中以胰岛素单体的形式存在，起效迅速，而无需由六聚体解离为二聚体，再由二聚体解离为单体，因此它们表现出单体胰岛素的特性——吸收快、代谢快、作用时间短，可以在进餐前皮下注射或者在餐后立即补打，极大的提高了患者的用药依从性。门冬胰岛素与赖脯胰岛素也因此被称为速效胰岛素。同样我们也可以在这种速效胰岛素中加入锌与硫酸鱼精蛋白，将其制成中效的人胰岛素类似物，再与速效胰岛素混合，这样就诞生了预混的人胰岛素类似物，即门冬胰岛素30、门冬胰岛素50以及赖脯胰岛素25、赖脯胰岛素50。其中门冬胰岛素30是指其中含有30%的速效胰岛素与70%的中效人胰岛素类似物。预混胰岛素类似物可以每日2～3次皮下注射。

而甘精胰岛素与地特胰岛素都属于长效人胰岛素类似物，也是人胰岛素发生化学结构改变而来，但二者变化后的特性略有不同。经人胰岛素化学结构改变后得到的甘精胰岛素，增加了胰岛素六聚体稳定性，改变了胰岛素的等位点（pH由5.4降至4.0），其在pH值4.0的环境下呈澄清溶液状态，当注射到皮下（pH=7.4）后形成细小的胰岛素沉淀，这些微沉淀在较长的时间里持续、稳定地释放胰岛素单体，呈一条无峰值的水平曲线，作用时间可以维持24h，有效、平稳地降低患者的基础血糖。经人胰岛素化学结构改变后得到的地特胰岛素，在pH值为7.4的中性澄清溶液中以胰岛素单体的形式存在，当注射到皮下后“地特胰岛素”可缓慢而持续地自我聚集形成六聚体和双六聚体，在皮下组织中与组织间液的白蛋白进行可逆性动态结合，从而防止胰岛素浓度快速升高或不规则波动，缓慢释放胰岛素单体，也呈一条无峰值的水平曲线，作用时间可以长达24h，有效、平稳地降低患者的基础血糖。这两种长效胰岛素一般情况下均为每天注射一次，且注射时间不受进餐影响。

以上对临床中常用的各类胰岛素进行了简单的介绍及特点归纳，希望对临床工作有所帮助，促进临床合理用药。

                             （部分资料参考自《临床内分泌学》）